Nel corso del Cinquecento furono realizzati sui prospetti di Porta Settimiana due affreschi raffiguranti la Sacra Famiglia (oggi perduto), su via della Lungara, e l’Orazione nell’Orto verso via Garibaldi (con gravi lacune). Attraverso la porta, appartenente al circuito delle antiche Mura Aureliane e ricostruita al tempo di papa Alessandro VI (1498 ca.) con beccatelli, feritoie, merli e cannoniere, le edicole dovevano accompagnare il pellegrino lungo l’importante via di comunicazione che da Trastevere conduceva al Vaticano e che ripercorreva all’incirca l’attuale via della Lungara. La strada, chiamata "via Sancta" nel Medioevo, fu ridisegnata nel suo percorso per ordine di papa Giulio II (1503-1513) agli inizi del Cinquecento nell'ambito di un progetto, realizzato solo in parte, che prevedeva infatti, in Trastevere, una grande arteria di collegamento con San Pietro. Purtroppo, queste due edicole hanno subito negli anni un forte degrado dovuto al fatto che la porta è attraversata giornalmente da un intenso traffico veicolare che, oltre a depositare smog sulle pareti, crea vibrazioni continue.

Dell'edicola sul prospetto esterno, a sinistra del fornice, rimangono oggi solo la copertura lignea del baldacchino databile al XVIII-XIX secolo e la cornice rettangolare in cui era posto il dipinto raffigurante una Sacra Famiglia, risalente al XVI secolo e giudicato dalle fonti di buona fattura soprattutto per la composizione delle figure ritenute molto espressive e realistiche. Apparso sin da subito in cattive condizioni, "rovinato e ritoccato", fu sottoposto nel tempo a periodici restauri: nel 1931 è ricordato un restauro eseguito da parte del Governatorato di Roma e successivamente nel 1994 e nel 2006.